两种表观遗传药物联合使用有望治疗非小细胞肺癌

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的研究人员鉴定出一种让非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫疗法作出更好反应的新型药物组合疗法。在这种组合疗法中，两种所谓的表观遗传治疗药物当一起使用时在人NSCLC癌细胞系和NSCLC小鼠模型中实现了强大的抗肿瘤反应。相关研究结果发表在2017年11月30日的Cell期刊上，论文标题为“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。论文通信作者为Stephen B. Baylin博士。论文**作者为研究生Michael Topper和研究员Michelle Vaz博士。

在这项研究中，这些研究人员将一种被称作5-氮杂胞苷（5-azacytidine）的去甲基化药物和三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor drug, HDACi）药物中的一种进行联合使用。5-氮杂胞苷通过化学反应让一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制参与细胞复制和分裂等过程并促进癌症产生的组蛋白去乙酰化酶。这种联合治疗触发一种化学级联反应，从而招募更多的免疫细胞来抵抗肿瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于这些发现，他们针对这种联合治疗已在晚期非小细胞肺癌患者中发起了一项临床试验。

Baylin说，开发治疗肺癌患者的方法一直是一项重要的医疗需求。他说，尽管免疫检查点疗法已“向前迈出了一大步，但迄今为止，只有不到一半的肺癌患者从中受益。”

Baylin说，“在我们的研究中，这两种表观遗传治疗药物的联合使用具有非常好的效果，即便在接受免疫检查点抑制剂治疗之前采用，也是如此。在肺癌动物模型中，这两种药物要么阻止癌症产生，要么减弱具有更强侵袭性的癌症的作用。无论是哪一种情形，大部分结果都涉及对肿瘤的免疫识别力增加。”

在一系列实验中，这些研究人员研究了5-氮杂胞苷与HDACi药物恩替诺特（entinostat）、莫塞替诺特（mocetinostat）或吉维诺特（givinostat）在人非小细胞癌细胞系和非小细胞癌小鼠模型中的联合治疗效果。他们发现这些组合治疗都会改变肿瘤微环境。在人NSCLC癌细胞系中，5-氮杂胞苷抑制癌基因MYC，从而导致整个MYC信号通路下调。加入HDACi药物会进一步抑制MYC的活性，当联合使用时，这些药物随后阻止癌细胞增殖，同时招募更多的T细胞到肿瘤区域中，并且激活这些T细胞的肿瘤识别能力。

在NSCLC小鼠模型中，当联合使用5-氮杂胞苷和吉维诺特时，这些研究人员观察到最强的治疗反应。在一种患上NSCLC突变形式的小鼠模型中，接受这种药物联合治疗三个月的时间阻止良性的前体肿瘤变成癌症，并导致肺部中的良性肿瘤总面积减少了60%。相比之下，一组患上同样的NSCLC突变形式的小鼠在接受模拟治疗（mock treatment）后无例外地在肺部中产生较大的癌性病灶。

在第二种侵袭性NSCLC小鼠模型中，交替地接受5-氮杂胞苷与吉维诺特的组合使用和5-氮杂胞苷与莫塞替诺特的组合使用不仅会降低快速生长的原发性肿瘤的生长，而且也会显著降低转移发生。