将“冷肿瘤”变为“热肿瘤” 组合疗法逆转免疫疗法抗药性

今日，Checkmate Pharmaceuticals公司在美国癌症研究协会(AACR)2018年年会上发布了该公司开发的CMP-001与默沙东(MSD)公司的Keytruda(pembrolizumab)构成的组合疗法治疗晚期黑色素瘤的临床1b期试验数据。CMP-001是一种Toll样受体9(TLR9)的激动剂，而pembrolizumab是PD-1免疫检查点抑制剂。试验结果表明，CMP-001与pembrolizumab的组合能够让那些对单一PD-1抑制剂疗法产生抗性的患者身上的肿瘤得到显着且持久的缓解。

免疫检查点抑制剂的诞生是癌症治疗历史上的一个重大突破，它让患者自身的免疫细胞能够识别和杀伤肿瘤。但是肿瘤除了表达免疫检查点受体的配体来抑制T细胞激活以外，还有其它手段在肿瘤周围形成免疫抑制的微环境。其中一个方法是募集不成熟的浆细胞样树突状细胞(pDC)。不成熟的pDC不会表达I型干扰素(IFNa)，它们会支持具有免疫抑制能力的调节性T细胞(Treg)和髓样来源抑制性细胞(MDSC)的功能。

Checkmate公司开发的CMP-001通过与TLR9受体结合，能够激活不成熟的pDC，让它们生成大量的IFNa，同时提高其它共刺激因子的表达，和向T细胞的肿瘤抗原呈现。这些过程综合起来会形成有效的抗肿瘤T细胞反应。

截止到2018年3月27日，总计85名晚期黑色素瘤患者接受了CMP-001和pembrolizumab的组合疗法。CMP-001以瘤内给药(IT)的方式注射到患者身上的一个或多个病灶中。研究人员使用实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)对所有靶向和未靶向病灶的反应进行了评估。

试验结果表明，CMP-001和pembrolizumab的组合在平均已经接受过两种疗法且症状继续恶化的患者身上能够引发显着而持久的全身性肿瘤缩小。不但接受注射的皮肤病灶得到缓解，未接受注射的皮肤病灶以及淋巴结、肝脏和脾脏中的转移瘤也显着减小。在69名意向治疗(ITT)患者中，客观缓解率(ORR)达到22%，其中包括2例完全缓解和13例部分缓解。在获得缓解的患者中，有6名患者的疗效持续时间超过6个月，其中2名患者的疗效持续时间超过84周。

对肿瘤附近免疫微环境的检测证实了CMP-001激活肿瘤附近pDC表面TLR9的效果，其中包括：

血清中被干扰素诱导的CXCL10趋化因子的水平平均提高了5.9倍

病灶处CD8阳性T细胞和PD-L1表达量升高

RNAseq对病灶处基因表达图谱的分析表明基因表达表现出与T细胞炎性反应和PD-1反应相关的特征

对组合疗法反应不佳的患者在接受治疗前肿瘤中的pDC数量很少，而对组合疗法产生反应的患者在接受治疗前pDC的数量是前者的10倍

“在患者身上观察到的远隔效应(abscopal effect)是成功瘤内免疫疗法的经典标志，”这项临床试验的负责人，爱荷华大学(Universityof Iowa)的内科临床教授Mohammed Milhem博士说：“在这类患者群中，pembrolizumab单一疗法的缓解率几乎不可能超过7%。如果这些结果得到验证，这一药物组合可能为对pembrolizumab产生抗性的晚期黑色素瘤患者提供有效的治疗选择。”

Checkmate公司的创始人兼CEO Art Krieg博士补充道：“CMP-001的抗癌机理并不局限于黑色素瘤，它可能可以用于治疗大多数肿瘤类型，其中包括那些以前对PD-1疗法没有反应的肿瘤。”

我们期待这一新疗法能为那些对单一免疫疗法反应不佳的患者带来新的希望。