干细胞修复损伤的记忆从从何而来

科学家发现，干细胞似乎能记住曾经发生的损伤，从而改善未来的修复过程。当这个机制出现问题时，就会发生慢性炎症。

能帮助组织从损伤中恢复的干细胞一直被认为是发育中的“万能细胞”。最近的研究表明，它们还可能会以某种方式储存过去的攻击记忆，以便在未来促进更有效的治疗。

1 干细胞不只是细胞工厂

干细胞是一种具有再生和分化能力的细胞，以补充身体其他类型细胞而闻名。然而，新的研究发现：干细胞可能有一种额外的新能力——缓存人体既往损伤及炎症的记忆。

科学家在对皮肤、肠道和呼吸道的研究中发现，干细胞常常与免疫系统合作，利用这些记忆改善组织对再次遭遇损伤和致病性攻击的反应。

纽约大学的免疫学家 Shruti Naik 研究了皮肤和其他组织的这种记忆效应，她说：“我们开始意识到干细胞并不仅仅可以生成组织，而且还具备敏锐的环境感知和反应能力。”但当这种能力出现问题时，它们可能会引发一系列与慢性炎症有关的健康问题，比如严重过敏反应和自身炎症性疾病。（这也许是干细胞能被用于治疗免疫疾病的部分原因？）

人体中大多数组织都含有一些长期存活的干细胞，可以根据需要分裂和分化成各种类型的细胞。例如，皮肤中的干细胞可以分化成可以产生色素或角蛋白的细胞谱系，或者分化为汗腺细胞，甚至是分化为保持皮肤延展性的弹性细胞。

“细胞工厂”似乎是干细胞的主要职责。而现在，另一种思路开始浮现。

2 干细胞可以记录损伤

今年8月，波士顿地区的研究人员在《自然》杂志上发表的一篇文章为干细胞具有记忆能力提供了新证据，也是**在人类中发现这种现象。

为什么有些人会对空气中的灰尘、花粉等物质产生慢性过敏？大多数人接触这些过敏原只会产生类似感冒的轻微症状；但是大约有12%的人会发生严重反应，甚至持续整年，严重可导致鼻息肉。

单细胞测序先驱 Alex Shalek 和免疫学家 Jose Ordovas-Montanes 开始着手研究这个问题。这项工作是研究小组在更大范围内探索慢性炎症疾病(如哮喘和炎症性肠病)的**步。

在慢性炎症疾病中，即使清除了过敏原，免疫系统仍会继续发起不必要的攻击。这些类型的自身炎症性疾病一直被认为和免疫系统有关，认为免疫系统反应过度。而波士顿的研究小组怀疑可是是组织本身的问题。

他们首先从慢性鼻窦炎患者的鼻腔提取细胞，并与对照组健康细胞进行比较。从20个不同的人那里收集了6万个细胞后，他们从单个细胞中提取RNA分子并进行测序，确定哪些基因是活跃的。在鼻窦炎患者的干细胞中，他们发现许多活性基因与过敏性炎症有关，这些基因是IL-4和IL-13两种免疫介质的靶点。它们通常是小分子，在T,B淋巴细胞中传递信息。

事实上，靶向基因在干细胞中活跃，说明了干细胞与免疫系统可以直接进行沟通。研究人员预感这种交流可能会对慢性病产生影响，于是开始了进一步的实验。

研究者逐渐意识到：这些干细胞并不仅是来分化生成组织的，它们还有其他的职责。

他们从过敏患者的呼吸道中提取细胞，在培养液中培养约5周，然后对其基因活性进行分析。他们发现，尽管灰尘和花粉等过敏因素不存在了，但与过敏性炎症有关的基因仍然活跃。此外，研究人员还描述了很多这种细胞仿佛“卡”在了一种不完全成熟的状态。

干细胞内在免疫和炎症记忆模式

Shalek分析认为，这一结果表明干细胞可能会将记忆传递给下一代细胞，并在细胞传代中永远保存下去。这一过程让我们用免疫系统原理的思路进行比较：B细胞和T细胞利用它们以前感染的抗原，可以更有效地抵御下一次一次相同抗原的感染。同样，干细胞也会保留过去损伤的特性，以便在下次受伤时加强愈合伤口的能力。但对于过敏患者来说，这种记忆特性显然会造成麻烦。它可以让干细胞**地向免疫系统发出过敏原存在的信号，生成一个促进炎症和息肉的反馈回路。

Shalek说，了解哪些细胞是“不良分子”，以及这些分子对过敏原的反应如何在组织中传播，应该可以获得很多干预过敏的治疗手段。在研究中，他们测试了阻断IL-4和IL-13的抗体对鼻息肉患者的干细胞和分泌细胞的影响。结果表明，与健康组织相关的基因表达得到了实质性的恢复，这是朝着新的治疗方法发展迈出的坚实一步。

3 干细胞与免疫细胞间的交互

冷泉港实验室的免疫学家Semir Beyaz说:“这开创了一个新模式，我们不仅关注这些细胞的自我更新潜能，还关注它们与周围环境潜在的相互作用。”

虽然Beyaz没有参与这项研究，但他在对肠道的研究取得了类似的结果：他在2016年《自然》杂志发表的一篇论文中指出，相对于低脂饮食的小鼠，高脂饮食小鼠的肠道会产生更多的类干细胞样的细胞。这种细胞不倾向于分化成功能细胞，而是高速分裂增加其数量，这种变化与癌症等疾病有关。

Naik说：“从功能上讲，我们知道细胞是可以被调节的。免疫学家开始了解免疫反应是发生在组织中，而组织对此的反应方式是在干细胞水平上。”

几年前，Naik与其他干细胞生物学家合作，观察了早期损伤和炎症对小鼠伤口愈合的影响，希望了解炎症是否会影响干细胞。正如他们在2017年发表在《自然》杂志上的论文中描述的那样，如果小鼠某块皮肤发炎并愈合，那么当这个部位再次损伤后，伤口愈合的速度会是原来的2.5倍，这种能力可能持续6个月。

Naik解释说，在这个实验中的干细胞储存记忆功能是有益的，因为它可以使细胞的愈合和再生能力更强大。但是，正如Shalek, Barrett和Ordovas-Montanes所观察到的，这个特性也有不良的一面：这些细胞也会记住那些不良行为。

干细胞是如何储存记忆的机制还不得而知；在过敏和伤口愈合的研究中，这种机制可能涉及到DNA修饰，使某些基因被激活。Naik发现，两次受伤的小鼠皮肤干细胞中的DNA包含许多疏松的片段，这意味着基因活性增强，其中一些开放区域在炎症结束后很长一段时间内都被保留了下来。

Naik和她的同事们最近在《细胞》杂志上发表的一篇综述论文中谈到，在许多组织中，干细胞与免疫系统可以通过化学物质进行“对话”，双方以及其他类型的细胞都将其信息汇集起来，最有效地应对不断变化的外部环境。

无论这些对话的细节是什么，所有的证据都表明，干细胞通过保存一些“聊天记录”，在帮助机体可以更适应外部环境方面发挥着核心作用。

干细胞与免疫细胞之间的交互

Naik说，组织从它的过往中学习经验，这很有意义。这样它就可以避免每次都要从头开始。