重大进展！利用CRISPR/Cas9基因组编辑有望阻止心源性猝死

在一项新的研究中，美国贝勒医学院的Xander Wehrens博士及其同事们研究了心脏病，包括遗传性心律失常。除了经常与心源性猝死的高发病率相关之外，这些疾病是很难治疗的。相关研究结果近期发表在Circulation Research期刊上，论文标题为“In Vivo Ryr 2 Editing Corrects Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia”。

Wehrens说，“对这项特殊的研究而言，我们的灵感来自一名患上一种称为儿茶酚胺性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）的遗传性心律失常的年轻患者。我们的这名患者有反复发作的心律失常---心跳过快或不规则---以及昏厥发作。这名患者的几名家庭成员已将近出现致命性的心律失常或心源性猝死。当前的治疗选择包括抗心律失常药物和植入式除颤器---一种校正某些不规则心跳的装置---对这名患者来说并不是**选择。”

遗传学研究已表明年轻患者心律失常的原因是基因RYR2发生突变。这种基因发生的突变占将近60%的CPVT病例。这种基因编码的蛋白形成一种调节心肌细胞中钙离子流动的通道。心肌细胞需要适当的钙离子流动，从而能够以一种协调的方式进行收缩和舒张。

Wehrens和Lagor设计了AAV载体，将CRISPR/Cas9（AAV-CRISPR）运送到活体动物的心脏中。他们推断清除RYR2基因的致病性拷贝（携带着R176Q突变），能够校正小鼠所患的这种致命性的心律失常。为了测试这种新方法，AAV-CRISPR被用来选择性地破坏R176Q CPVT小鼠模型中的RYR2突变基因。在出生10天后，携带R176Q突变的小鼠和正常小鼠接受单次注射AAV-CRISPR或安慰剂治疗。五到六周后，这些研究人员对这些小鼠进行了评估，结果非常令人鼓舞。携带致病性R176Q突变且接受AAV-CRISPR治疗的小鼠均未发生心律失常。相比之下，71%的携带着这种突变且接受安慰剂治疗的小鼠确实发生了心律失常。利用AAV-CRISPR对RYR2基因的缺陷性拷贝进行编辑会极大地降低存在功能障碍的RYR2蛋白的丰度。此外，仍然存在的RYR2基因的单个健康拷贝足以支持适当的心脏功能。在正常或携带这种突变的小鼠组中未观察到与治疗相关的不良事件。