并非所有的干细胞都是生而平等的

在一项新的研究中，来自加拿大多伦多大学生物材料与生物医学工程研究所和唐纳利中心的研究人员发现一群称为“精英（elite）”的细胞在将分化细胞转化为干细胞中起着关键作用。这一发现对再生医学具有重要意义。相关研究结果于2019年3月21日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Cell competition during reprogramming gives rise to dominant clones”。

干细胞具有转化为特化细胞（比如肺细胞和脑细胞）的能力。干细胞在胚胎中很常见，但是在过去的15年中，一种称为细胞重编程的技术使得科学家们能够将成熟细胞转变回所谓的诱导性多能干细胞（iPSC），ipsC具有发育成任何细胞类型的能力。

虽然细胞重编程得到了很好的理解，但是人们对单个重编程细胞在细胞群体环境中行为的复杂性知之甚少。在这项新的研究中，论文通讯作者、大多伦多大学教授Peter Zandstra及其团队发现一组细胞似乎在重编程方面具有竞争优势。

Zandstra团队使用了从小鼠皮肤中提取出的细胞，即小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）。他们使用DNA条形码技术为每个MEF提供一种独特的标签，这样就可在重编程期间追踪单个细胞，并将它们与其亲本细胞群体相关联在一起。他们还使用计算建模来帮助理解产生的复杂数据并进行随后在实验室中加以测试的预测。

Zandstra团队发现，在重编程一周后，高达80％的原始细胞被清除了。在遭受应激的重编程过程中，仅一小部分亲代细胞足以增殖它们的克隆并转变为干细胞。虽然这些细胞与它们的兄弟姐妹细胞具有相似的基因组成和外观，但是它们的更高适应性使得它们能够产生更多的后代细胞，也就是说，以更高的频率进行自我克隆。Zandstra团队称这些细胞为“精英克隆（elite clone）”。

论文共同**作者、在唐纳利中心完成博士研究的Nika Shakiba说，“从广义上讲，细胞适应性（cell fitness）是指细胞直接或间接地与它的邻近细胞进行竞争的能力。”

“存在直接清除，即一个细胞能够吞噬另一个细胞或释放出触发另一个细胞死亡的化学物。但也存在间接竞争，即细胞在培养皿中竞争有限的营养物和空间。这类似于生态学中的竞争。”

这项新发现触及了干细胞界的一场争论。一些科学家认为，所有细胞都具有重编程为胚胎干细胞样状态的能力，而另一些科学家认为仅一小部分特定细胞具有这种精英能力。Shakiba说，虽然双方都有证据，但是这项新的研究支持后者的解释。

她说，“（我们的研究）挑战人们从克隆动力学的角度来观察重编程现象---组成多细胞群体的克隆是如何竞争的，以及这种竞争如何影响整个细胞群体。”

Zandstra团队与唐纳利中心的分子遗传学教授Derek van der Kooy进行合作。通过使用由论文共同**作者Ahmed Fahmy开发的一种小鼠模型，这些研究人员能够找到具有“精英克隆”性质的MEF细胞谱系。这些细胞来源于胚胎中的称为神经嵴的的一部分，神经嵴在皮肤细胞、神经元和平滑肌细胞的发育中起关键作用。这些研究人员猜测神经嵴细胞“命中注定要保持适应性”。

Shakiba说，“它们很幸运，因此它们在重编程比赛中占据了先机。通过更早地达到预编程状态，它们将比竞争对手更快地发生分裂。在经过几代分裂之后，最初的领先优势变得更大。”

这些研究结果对再生医学也具有重要意义。Shakiba说，“让我们说一下，我们想要将干细胞群体注入体内以便让心脏再生。这些被注入体内的细存活下来并整合到天然组织中的能力取决于这些细胞的竞争能力，即适应性。除非我们对这些细胞如何竞争---不仅是它们彼此之间如何竞争，而且还是它们如何与组织中的内源性细胞竞争---有所了解和认识，不然我们无法真正预测或控制它们在体内会做什么。”

Zandstra说，“我真地对这项研究感到非常兴奋，这是因为它教会了我们一些新的基础知识。最终，它告诉我们，细胞竞争是一种可控制的参数，该参数可经设计后影响动态再生过程的结果。”