揭示SDH缺陷型胃肠道间质瘤产生机制

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一种软组织癌（肉瘤）。大多数GIST病例是基因突变引起的。人们可以利用药物高效地靶向这些发生突变的基因来抑制它们编码的促进癌症产生的酶的活性。

不过，据估计，有10％到20％的GIST病例没有可识别的或可靶向的突变。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、布罗德研究所、麻省总医院和达纳法伯癌症研究所的研究人员阐明了允许这些难以治疗的癌症产生的机制，并且在实验室实验中鉴定出可能导致有效新疗法的策略。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST”。

重要的是，这些研究人员展示了“表观遗传”变化（指的是肿瘤细胞读取基因代码的方式发生变化，这并不是由基因突变引起的）如何导致GIST和其他癌症的产生，以及可能如何让这种致癌机制发生短路。

论文共同通讯作者Bradley E. Bernstein博士说，“人类基因组由大约6英尺长的DNA组成，它经过精心包裹后放入到微观尺寸的细胞中。细胞用来压缩这种DNA的技巧之一就是将它绑成较小的环状结构。”

他把这个过程比作系鞋带，在系鞋带过程中，每个精心系好的环被一个结分开。用科学的话来说，细胞中的“结”被称为“绝缘子（insulator）”。他和他的同事们发现其中的一个绝缘子通常可以阻止致癌基因FGF4与一个特定的DNA片段接触，而这个DNA片段具有一个强大的开关，可以开启一个不相关的基因。在正常细胞中，这个致癌基因和这个开关位于不同的环状结构中，永远不会相互接触。但是，在某些形式的GIST中，这个绝缘子无法正常工作，这两个环状结构合并为一个，而且这种启动开关错误地激活了FGF4致癌基因。

这些研究人员研究了一种缺乏典型致癌突变但失去了一种称为SHD的酶复合物功能的GIST形式。SDH缺乏如何导致这种恶性肿瘤是一个谜，但是一个有趣的线索是在SDH缺陷型肿瘤中，一种称为DNA甲基化的过程受到异常激活。他们发现过量的甲基化会破坏这些肿瘤中的许多绝缘子，从而导致启动开关和致癌基因之间的异常接触。除了这个受到破坏的绝缘子会激活FGF4癌基因之外，他们还在一个正常的称为KIT的基因附近鉴定出第二个受到破坏的绝缘子。值得注意的是，KIT基因可被大多数其他GIST中的突变异常激活。

为了验证他们的发现，这些研究人员随后将人类GIST肿瘤移植到小鼠中，以创建实验模型。他们发现他们的模型“忠实地维持了亲本肿瘤的表观遗传特征”，包括过度的DNA甲基化和存在缺陷的绝缘子。

最后，这些研究人员发现一类称为成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂的药物单独使用，或者与一种称为舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向药物联合使用，都可抑制实验模型中的肿瘤生长。

论文共同通讯作者George Demetri博士说，“尽管某些靶向药物可以帮助SDH缺陷型GIST患者，但是患上这种GIST形式的儿童和年轻人通常会对这些标准靶向药物产生耐药性。我们的这项合作研究得出的新见解可以为测试新疗法的组合使用用于治疗这种GIST形式和其他的癌症开辟新的途径。”Bernstein补充道，“今年年初，美国食品药品管理局（FDA）批准了首个用于治疗转移性膀胱癌的FGFR抑制剂药物，并且有可能在开发过程中改变这种药物或类似药物的用途，用于治疗SDH缺陷型GIST。”