成体干细胞稳态和衰老昼夜节律调节机制

一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Circadian Regulation of Adult Stem Cell Homeostasis and Aging”的研究报告中，来自西班牙巴塞罗那科技学院的科学家们通过研究揭示了成体干细胞稳态和衰老的昼夜节律调节机制；昼夜节律钟（circadian clock，生物钟）会在时间上组织机体全天的细胞生理学活动，从而使得每天的环境变化能得以预测，同时还能将潜在的有害生理过程暂时分离；通过在组织水平上同步所有细胞，昼夜节律钟就能够确保连贯的时间有机体生理学特性，通过最近研究人员对成体干细胞生理学特征的研究表明，衰老和干细胞昼夜节律钟的扰动是紧密交织在一起的。

这篇综述文章中，研究人员揭示了昼夜节律钟调节成体干细胞功能的机制，以及在老化过程中昼夜节律钟的改变如何调节决定成体干细胞稳态的内在和外在机制。文章中，研究人员从“成体干细胞的昼夜节律和生境”、“成体干细胞生境中的昼夜节律系统线索”、“成体干细胞的衰老和昼夜节律钟”、“老化的系统性昼夜节律网络”、“昼夜节律钟的干扰和成体干细胞的老化”等方面进行了论述。

最近关注成体干细胞昼夜节律钟的研究进展揭示了昼夜节律钟对干细胞功能的重要性，研究结果表明，昼夜节律钟所介导的成体干细胞生理学的时间组织对维持机体组织和干细胞的稳态至关重要，转录/翻译振荡系统及昼夜节律的输出似乎适应了年轻机体每一个成体干细胞室维持特定稳态的需求；相比而言，在老化的成体干细胞中，其昼夜节律钟会转向到压力为主的程序中。

有意思的是，似乎并非所有的成体干细胞室都会建立核心时钟机器的转录振荡模式，即使昼夜节律钟的组分在大多数的干细胞中进行表达；具体而言，包括HSCs在内的胚胎干细胞和某些成体干细胞并不会建立强大的核心时钟转录振荡模式，但其金辉在分化过程中发育昼夜节律转录振荡模式；目前研究人员并不清楚引发这种差异的机制背景和生理原因，胚胎干细胞和胎儿心脏中时钟蛋白表达的转录后抑制与这些未分化的细胞中缺失昼夜节律钟的功能存在一定关联，而这种抑制作用的释放可能会与分化过程有关。有意思的是，在体外B细胞分化期间诱导多能干细胞昼夜节律钟的振荡或许会诱发表观遗传学改变，进而促进工程化的胰岛细胞成熟，这就揭示了，干细胞功能生物时钟的建立是其向分化和成熟过程迈出的重要一步，后期研究人员将会深入研究揭示不同的成体干细胞室中存在功能性时钟的重要性，同时还能确定哪些细胞内在或外在的信号能帮助决定时钟的功能和昼夜节律输出。

然而重要的是，即使在缺乏振荡时钟的干细胞群体中，研究者也能够观察到每日的生理性节律，这就表明，在这些细胞中，昼夜节律钟能被生境、非转录线索或昼夜节律钟依赖性的线索所建立；研究人员在表皮中发现了一种昼夜节律依赖性的例子，其中昼夜光周期足以维持参与翻译和氧化磷酸化调节的基因转录的振荡，目前研究人员仍然并不确定是否成体干细胞的生理学特性和衰老会受到昼夜节律钟依赖的每日节律的调节的影响。

在外周组织中，昼夜节律钟似乎只能作为一种振荡器来允许上游同步环境线索（比如光照、食物摄入、代谢、温度和机械线索等）来相应地协调下游时间组织生理学特性；在健康的年轻机体中，同步线索不受干扰的上游信号转导会产生一种强大的振荡机制，在机体衰老过程中信号转导的恶化（比如减少自主神经支配、改变体液线索、增加ECM的僵硬程度）或会导致外周组织和成体干细胞中始终振荡器的稳健性；反过来，这还会降低生物钟对环境条件变化所作出反应的能力，并会潜在损害不同外周组织和成体干细胞之间时钟的不同步性，后期研究者还需要深入研究来确定这些衰老相关的干扰所产生的影响。

昼夜节律的输出对于维持成体干细胞的稳态和适当的日常组织功能非常重要，关键的是，尽管年轻小鼠的生物钟输出主要会处理特定组织或成体干细胞室的体内平衡功能，但在老年小鼠机体中，新的一组基因通常会变得有节律并参与到了组织特异性和压力相关的反应中。目前研究人员并不清楚年龄相关的昼夜节律重编程被调节的分子机制，尽管表观遗传因子、压力或年龄诱导的转录和转录后调节子都是改变生物钟输出的候选因素。

最后，历史上昼夜节律性大多是通过单基因报告系统或在转录水平上来测定的，考虑到昼夜节律钟的复杂转录后调节机制，在蛋白质水平和蛋白质修饰水平下评估核心时钟的状态，以及测定代谢组和微生物组的昼夜节律性对于后期科学家们理解昼夜节律钟如何在衰老阶段影响组织和成体干细胞的功能至关重要。