新研究发现慢性炎症会改变IBD患者中结肠细胞的进化

在一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所和剑桥大学的研究人员将病变的结肠与健康的结肠组织进行了比较，以更好地了解炎症性肠病（IBD）如何在分子水平上与结直肠癌风险增加有关。他们发现，受IBD影响的结肠细胞内的DNA变化率是健康结肠中的两倍多，这增加了这些细胞获得可能导致癌症的DNA变化的可能性。相关研究结果于2020年7月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Somatic Evolution in Non-neoplastic IBD-Affected Colon”。 这项研究还发现与IBD相关的慢性炎症破坏了结肠的组织结构，使得细胞在异常宽广的区域内扩张。这些结果为身体内部的进化以及IBD和结直肠癌的产生提供了宝贵的新见解。

IBD主要指溃疡性结肠炎和克罗恩病，是以消化系统炎症为特征的慢性疾病，会对患者的生活质量造成极大的干扰。1990年至2017年，全球IBD病例数从370万上升到680万。该疾病的原因仍然未知，不过有人认为炎症的发生是由于对肠道微生物的不适当免疫反应。

与普通人群相比，IBD患者患胃肠道癌症的风险更高。这些患者将为此接受定期监测，在某些情况下，可能会选择外科手术切除整个结肠，以减轻这种风险。

在这项新的研究中，剑桥大学阿登布鲁克医院的临床医生提供了46名IBD患者捐赠的结肠组织样本，以及他们的病史和治疗情况的匿名信息。随后，韦尔科姆基金会桑格研究所的研究人员使用激光捕获显微解剖技术，切出446个独立的隐窝（crypt），即构成结肠组织的微小空腔，以便对它们进行全基因组测序。他们对这些序列进行分析，以发现结肠组织中的突变率、隐窝和任何比正常情形下发生更多突变的基因之间的遗传关系。然后，他们将这些序列与来自41名没有IBD的人的412个隐窝的序列进行比较，以便观察慢性炎症对DNA序列的影响。

这些研究人员发现，病变组织中的DNA变化是正常组织的两倍多，而且病程越长，这种DNA变化就越大。

这项研究还发现了进化过程---特定基因的突变是在正向选择下发生的---存在的证据。其中的一些正向选择的突变富集在与结直肠癌相关的基因中，这就揭示了IBD与某些癌症之间存在的关联性。这些研究人员还在与肠道免疫系统调节和肠道细胞抵御结肠中常驻细菌的能力相关的基因中检测到了正向选择突变的证据。

论文**作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Sigurgeir Olafsson说，“我们的身体如何在我们的一生中不断进化是我们生物学的一个基本部分。研究一种慢性疾病对这一过程的影响，并发现有证据表明肠道细胞基因序列的变化可能在IBD的发病中发挥直接作用，这非常令人着迷。”

论文共同作者、剑桥大学阿登布鲁克医院炎症性肠病服务临床负责人Tim Raine博士说，“结直肠癌是治疗IBD患者时的主要临床问题之一。在这项研究中，我们发现，我们体内正常的突变过程在受IBD影响的肠道中加速，导致一些肠道细胞获得突变的速度增加了两倍以上，这也是IBD患者的癌症风险增加的基础。”

论文共同作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Peter Campbell博士说，“体细胞突变在癌症易感性中的作用早已被人们所认识。看到我们和其他人用来了解癌症的方法现在被应用到其他常见疾病中，令人激动。这些方法让我们对IBD对炎症组织的DNA序列的影响有了独特的新见解。”

在IBD中，一个以前无法解释的观察结果是，反复发作的炎症往往会影响同一片组织，这提示着结肠发生了一些**性改变。这些发现突显了基因突变是一种可能的解释，一些免疫调节基因发生的一些正向选择突变在受慢性炎症影响的相同肠道区域中出现。 论文共同作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的Carl Anderson博士说，“我们知道DNA变化有助于促进癌症的产生，但它们在IBD等常见非癌症疾病中的作用尚未得到广泛研究。我们的研究显示，我们肠道细胞DNA序列发生的体细胞突变可能有助于IBD的产生。我坚信，研究所有常见疾病（不仅仅是IBD和癌症）的体细胞突变有可能为疾病生物学提供新的见解，并揭示潜在的药物靶点。”