揭示EBV通过重编程宿主表观遗传景观促进胃癌新机制

胃癌是全球第三大癌症死亡原因。作为最常见的人类病毒之一，爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, 也称为EB病毒, EBV）与大约8～10%的胃癌有关。在一项新的研究中，来自日本千叶大学、新加坡科技研究局和杜克-新加坡国立大学的研究人员揭示了EBV相关胃癌的新模式，即EBV病毒基因组直接改变宿主的表观遗传景观，促进原癌基因（proto-oncogene，参与正常细胞生长的基因，发生突变后可变为致癌基因）的激活和肿瘤发生。相关研究结果于2020年7月27日在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为“Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein–Barr virus–positive gastric adenocarcinoma”。

EBV通过重编程宿主表观遗传景观促进胃癌新机制，图片来自Chiba University | Duke-NUS Medical School | Genome Institute of Singapore。

人类基因组是人类遗传信息的完整集合，表观基因组描述了对基因组的修饰，这些修饰决定了基因在需要的时候和地点是开启还是关闭。与遗传信息不同的是，表观基因组是动态的，对外界刺激的反应也是动态的；某些外界刺激会引起DNA的异常修饰，进而破坏正常的基因表达，导致癌症的发生。

在论文通讯作者千叶大学医学研究生院教授Atsushi Kaneda博士和杜克-新加坡国立大学癌症与干细胞生物学项目教授Patrick Tan博士的领导下，这些研究人员对人类细胞的三维基因组结构进行了全面分析。这涉及胃癌细胞系、患者样本、正常胃上皮细胞和EBV相关胃癌。通过结合病毒感染分析，他们发现EBV阳性胃癌特有的异常激活的基因组区域。在体外培养的胃细胞感染EBV的实验中，他们重现了EBV与这些失活的关闭的基因组区域结合并导致它们异常激活的现象。

Kaneda教授解释说，“细胞在其行为所必需的基因组区域上打上活性标记并加以利用，而在关闭的不被利用的非必需基因组区域上打上非活性标记。我们做出了惊人的观察，当我们用EBV感染胃细胞时，在特定的基因组区域失去了强烈的非活性标记。”

这些研究人员进一步发现，关闭的基因组区域中“沉默”的基因增强子（有助于促进基因表达蛋白的短DNA片段）被这种病毒激活，上调附近的癌症相关基因，导致癌细胞增殖。他们人员所说的这种“增强子侵染（enhancer infestation）”模型揭示了一种新型的肿瘤发生机制，这种机制不需要基因改变，而是通过重编程人细胞的表观遗传景观，将潜伏的增强子从沉默状态转化为活跃状态。

Tan教授评论道，“在所有EBV阳性胃癌细胞和原发性胃癌患者样本的研究中，EBV DNA与同样的也显示出异常激活的宿主基因组区域结合。这些相同的基因组区域也通过实验性EBV感染从非活性状态变为活性状态。”

这种“增强子侵染”机制导致了人细胞中相邻原癌基因的激活，它很可能是多种癌细胞类型中EBV相关致癌的原因。值得注意的是，这些研究人员还发现，即使在消除EBV基因组后，它被诱导的表观遗传修饰仍然持续存在，这表明存在一种“打了就跑”的机制，即一旦EBV附加体（episome，指的是）改变了人细胞的染色质拓扑结构，这些改变的拓扑结构是稳定的，即使在去除EBV附加体后仍然存在。

Kaneda教授重申，“虽然8～10%的胃癌与EBV有关，但是我们相信我们的增强子侵染模型提供了一种涉及表观基因组改变和病毒感染的癌症新机制，这可能与更广泛的癌症和相关疾病有关。”

Tan教授补充道，“据估计，EBV的感染每年在全球范围内导致超过20万例癌症，包括某些胃癌。我们的研究强调了EBV阳性恶性肿瘤中新的潜在药物靶点，这些靶点是由表观遗传学揭示的，而以前通过更传统的基因测序研究是看不到的。”