揭示人体组织中细胞类型特异性QTL

GTEx联盟和其他研究机构在人类组织中绘制数量性状基因座（QTL）的工作已经确定了大多数基因的表达QTL（eQTL）和剪接QTL（sQTL）。然而，这些研究主要是通过测量大块组织（bulk tissue）样本的基因表达来进行的，从而掩盖了基因调控效应的细胞特异性，进而限制了它们的功能解释。鉴定具有活性QTL的细胞类型将是揭示导致复杂性状变异的分子机制的关键。最近的研究展示了通过使用细胞类型比例的计算估计，从大块组织RNA测序数据中识别细胞类型特异性QTL的可行性。到目前为止，这样的方法只应用于有限数量的细胞类型和组织。

在一项新的研究中，通过将这种方法应用于GTEx组织的不同细胞类型，来自德国、美国、西班牙和瑞士的研究人员表征了人类组织中遗传效应的细胞特异性，并描述这些效应对复杂性状的贡献。相关研究结果发表在2020年9月11日的Science期刊上，论文标题为“Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues”。

越来越多的基于计算机的细胞类型解卷积方法和相关的具有细胞类型特异性标志基因的参考序列集（reference panel）使得人们能够从大块组织基因表达数据中稳健地估计特定细胞类型的富集度。这些研究人员对来自GTEx项目的35个组织的7种细胞类型（脂肪细胞、上皮细胞、肝细胞、角质细胞、肌细胞、神经元和中性粒细胞）进行了基准测试，并使用它们的富集估计值来绘制至少一种细胞类型特异性的QTL。他们通过测试基因型和细胞类型富集之间的相互作用，绘制了这样的细胞类型相互作用的eQTL（ieQTL）和sQTL（isQTL）。

通过使用43对组织和细胞类型，这些研究人员发现3347个蛋白编码基因和长链基因间非编码RNA（lincRNA）基因具有ieQTL，987个基因具有isQTL（在每对组织和细胞中的错误发现率为5%）。为了验证这些发现，他们在现有的外部数据集中测试了QTL的复制，并应用eQTL杂合子的等位基因特异性表达进行了独立验证。

这些研究人员分析了细胞类型相互作用QTL的组织共享模式，结果发现ieQTL富集于具有组织特异性eQTL的基因，一般不在不相关的组织中共享，这说明组织特异性的eQTL来源于组织特异性的细胞类型。

最后，这些研究人员测试了ieQTL和isQTL与87个复杂性状的遗传关联的共定位情况。他们发现细胞类型相互作用QTL富集于复杂的性状关联，并发现了数百个在大块组织中未被检测到的位点的共定位，相应地比与标准QTL的共定位增加了>50%。这些结果还揭示了类似数量的共定位标准QTL的细胞特异性和潜在起源。

在GTEx组织中鉴定出的7种细胞类型的ieQTL和isQTL表明绝大多数细胞类型特异性QTL还有待发现。这项研究的共定位结果表明绘制细胞类型特异性QTL的综合图谱将对获得复杂性状关联的机制理解非常有价值。这些研究人员预计，这项研究中提出的方法将可作为绘制单细胞中QTL的研究的补充。