新研究揭示DNA损伤后的组蛋白降解促进DNA修复

DNA损伤可能发生在基因组的任何地方，但大多数DNA被包裹在核小体上，这就使得修复复合体无法进入。如今，在一项新的研究中，来自瑞士弗雷德里希米歇尔生物医学研究所和巴塞尔大学等研究机构的研究人员发现DNA会诱导组蛋白耗竭，这增加了DNA纤维的可访问性和灵活性，并提高了同源重组修复过程中的同源搜索速度。相关研究结果于2020年9月23日在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“DNA Damage-Induced Nucleosome Depletion Enhances Homology Search Independently of Local Break Movement”。论文通讯作者为Susan M.Gasser博士。

几年来，Gasser及其研究团队一直在研究染色质结构如何在应对DNA损伤的过程中发生变化，以便了解这些变化是否以及如何提高修复速度。在早期的一项研究中，Gasser实验室的前博士生Michael Hauer发现，染色质对急性DNA损伤既有局部的反应，也有全基因组范围内的反应，大约30%的组蛋白在全基因组范围内被修饰、去除和降解，而且这种现象不仅仅是发生在损伤部位。这促使染色质在细胞核中的移动性更强。

论文**作者、Gasser实验室博士生Anaïs Cheblal在这些发现的基础上，探究了这种染色质动态和分解的增加是否会通过同源重组影响DNA修复机制。

在这项新的研究中，Cheblal及其同事们强调，组蛋白降解和随后的染色质解压缩（chromatin decompaction）确实会提高DNA修复效率和动力学。Cheblal总结了这项研究的主要发现：“我们发现，DNA双链断裂可以通过组蛋白的受控降解引发异位的染色质解压缩[指的是在远处未受损的位点，而非局部]，这对基于同源重组的DNA修复至关重要。我们还发现，局部断裂动态对DNA修复不那么重要，可以通过增加异位染色质移动来加以弥补，而异位染色质移动与染色质解压缩相关。此外，我们排除了之前的一个假设：染色体从核外周脱离是DNA损伤反应的一部分。”

当被问及这项研究的更广泛影响时，Cheblal说，“我们的研究将对CRISPR介导的基因疗法至关重要，目前这种疗法的效率太低，无法用于临床。我们的研究结果表明将这项技术与经过适当上调的因子结合起来诱导组蛋白降解，可能会提高CRISPR-Cas9的编辑效率。”

通过同源重组修复DNA是CRISPR-Cas9靶向基因组编辑的基本原理。CRISPR-Cas9编辑技术主要作为研究工具，但也用于基因治疗。初步研究表明，在哺乳动物细胞中，随着组蛋白的耗竭，CRISPR-Cas9的编辑效率可以提高。